非小细胞肺癌（NSCLC）具有千般的基因组布景泷川雅美快播，其中包括KRAS和EGFR等关节原癌基因驱动突变。概况40%的腺癌患者佩带Kras激活突变，而这与抽烟史无关。大部分KRAS突变位于G12位点，包括G12C（约40%）、G12V（约20%）和G12D（约15%）。KRAS突变型NSCLC具有更高的肿瘤突变负荷，况且一些患者弘扬出PD-1抒发加多，这导致其对免疫调养的反应优于其他致癌基因。尽管搬动性NSCLC的驱动调养仍然依赖于化疗和免疫调养连合有策画，但径直靶向KRAS已被讲明对KRAS突变型搬动性NSCLC患者有用。迄今为止，已有两种G12C贬抑剂赢得了FDA批准，即索托雷塞（sotorasib）和阿达格拉西布（adagrasib）。在本文中，筹议者总结了靶向KRAS G12C的不同药物组合、行将推出的G12D贬抑剂以及靶向KRAS的新式调养设施。
筹议布景
非小细胞肺癌（NSCLC）包括腺癌、鳞状细胞癌和大细胞癌。其中，腺癌占据大无数病例，约占整个新发NSCLC的60%，其次是鳞状细胞癌，约占20%-30%。导致肺癌的风险身分包括抽烟（主动或被迫）、构兵重金属、肺部病变如特发性间质性肺纤维化、石棉和氡等。
由科学界所作念的荟萃庸共同力争改善了肺癌的预后，包括但不限于抽烟顽强和戒烟，平凡肺癌筛查抽烟者导致Ⅰ期NSCLC会诊的发病率加多。另外，靶向调养和免疫调养的出现使NSCLC生计改善，从而加多发病率。然则，NSCLC患者的长期预后仍然较差；整个阶段的5年生计率为26.4%。
NSCLC具有千般的基因组布景，其中包括KRAS和EGFR等关节原癌基因驱动突变。概况40%的腺癌患者佩带Kras激活突变，而这与抽烟史无关。KRAS突变（KRASm）在年青患者和女性中更常见。KRASm还与其他基因（如STK11、TP53和KEAP1）共发生。大无数KRASm位于G12，包括G12C（约40%）、G12V（约20%）和G12D（约15%）。G12突变与抽烟联系，况且在白种东说念主中，G12D在从不抽烟者中所占比例较高，Kras的其他突变（如G13和Q61）在非抽烟者中更常见。岂论部位如何，直到最近齐莫得可用于调养患者的KRAS贬抑剂（KRASi）。在细则KRAS中可靶向底物的屡次尝试失败后，始创性使命解锁了配置有用KRAS G12C靶向疗法的计策。本文将究诘KRAS的生物学、机制、KRASm对现时调养的反应以及靶向KRAS在NSCLC中的畴昔。
KRAS的机制
RAS眷属，包括HRAS、NRAS和KRAS，是机制上保守的GTP酶信号转导分子，具有保守的N端结构域和高变的C端结构域。在N端结构域内，位于密码子10-17的磷酸盐衔尾环（Ploop）启动了从无活性的GDP衔尾状态改革为有活性的GTP衔尾状态所需的构象变化。发生这些变化时，开关I和开关II（密码子60~76）水解GTP，从而激活下贱通路。基线时，KRAS更倾向于保合手在GDP拘谨状态。KRAS的激活依赖于对上游调控因子（如EGFR刺激）的叮嘱。EGFR/受体酪氨酸激酶（RTKs）信号通路激活SHP2，它是RTKs的正调控因子。然后SHP2刺激GRB2与Son of Sevenless（一种鸟苷交换因子）变成复合物。该复合物的牢固可与RAS衔尾，并改动P环和开关区域的变化，使绑定口袋易于GDP的GTP改动。通过GTP酶激活卵白质发生失活，径直和转折促进GTP改革为GDP。临了，KRAS包含一个将其锚定在细胞膜上的C终局高变区。
图1
KRAS调控的下贱通路波及细胞分化、增殖和代谢，包括RAS-RAF-MEK-ERK（RAS-RAF通路）和PI3K-AKT-mTOR。在RAS-RAF通路中，活化的KRAS促进RAF（一种丝氨酸/苏氨酸激酶）定位于细胞膜并二聚化。这一历程允许RAF介导的MEK磷酸化过火二聚化，然后允许MEK介导的ERK磷酸化。当KRAS发生突变时，它锁定到有活性的GTP衔尾状态，失去水解酶活性，导致开关分子开关失调，并构成性激活KRAS过火下贱通路。好多靶向KRAS过火通路的调养药物正在筹议中或已被批准用于NSCLC的调养（图1）。
NSCLC中的KRAS突变
KRASm浮浅是整个癌症的不良预后象征物；然则，在NSCLC中，多个临床查验答复了其总体扫尾的异质性。为了叙述KRAS在NSCLC中的作用，有几项荟萃分析报说念，在患者袭取化疗时，KRAS是否具有预后作用的数据相互矛盾。一项包括43项筹议的荟萃分析在不同化疗有策画的立时对照临床查验中未发现KRAS突变状态与无进展生计期（PFS）或总生计期（OS）之间的关联，但在对晚期/搬动性NSCLC患者开展的不雅察性筹议中发现了互异，这辅导KRAS可能不影响总体预后，且即使影响总体预后，影响也绝顶细小。
免疫疗法的出现引发了针对KRASm NSCLC患者的好多新的临床查验，鉴于KRASm使PD-1阳性率加多，况且将PD-1/PD-L1当作逃遁机制，因此这类筹议尤其令东说念主感奋。事实上，化疗连合免疫疗法平凡改善了可切除NSCLC患者和搬动性NSCLC患者的结局。在Keynote-042中，患者被立时代组，分别袭取帕博利珠单抗单药调养和铂类化疗。对该队伍的探索性分析标明，KRASm患者的中位OS优于KRAS野生型（KRASwt）患者。这些扫尾未得到重叠；一项对PD-1>50%的患者进行的总结性筹议和一项对12项筹议进行的荟萃分析均未发现KRASm和KRASwt袭取化疗免疫疗法后的叮嘱有互异。此外，一项纳入199例驱动袭取化疗、免疫调养或化疗连合免疫调养的KRASm晚期/搬动性NSCLC患者的总结性筹议未发现KRASm亚型之间的OS互异。
在鉴识其他NSCLC亚型时，KRASm NSCLC具有较高的肿瘤突变负荷布景，与其他亚型比较，G12C特异性地加多了PD-1抒发（约41%），而其他KRASm为36%。G12C和非G12C KRASm NSCLC对化疗连合免疫疗法的叮嘱似乎相似，但一项筹议标明，G12C突变的PD-L1阴性患者的总生计期延迟。此外，与非G12D NSCLC患者比较，KRAS G12D NSCLC患者的PD-L1抒发较低，况且对PD-1/PD-L1贬抑剂单药调养的叮嘱较差，但对化疗连合免疫调养有策画的叮嘱率与其他KRASm NSCLC患者相似。近期在荷兰进行的一项世界性筹议对G12C和非G12C的Ⅳ期KRASm NSCLC患者进行了分层，扫尾也未发现一线化疗连合免疫调养对OS有改善。
预后和生计的互异可能取决于KRAS与共突变伙伴的相互作用。举例，体内数据标明，KEAP1-NRF2通路孤立展望PD-L1贬抑调养后的不良反应泷川雅美快播，这少许得到了临床证实。不异，STK11缺失已在体内讲明可减少肿瘤浸润淋巴细胞数目和PD-1/PD-L1抒发，况且在KRASm和STK11缺失患者中已被讲明可加多PD-1/PD-L1贬抑剂耐药性。与KRAS/STK11突变比较，KRAS/TP53共突变的肺癌在体内进展更快，况且具有不同的基因组特征。诚然平凡分类的KRASm可能不会导致预后的固有互异，但KRASm与其他失调通路相互作用，从而影响对调养的叮嘱，并创建不同的NSCLC亚型。
径直KRAS贬抑剂（KRASi）
诚然搬动性NSCLC的驱动调养仍依赖化疗连合免疫调养，但径直靶向KRAS已被证实对KRASm搬动性NSCLC患者有用。迄今已有两种G12C贬抑剂（G12Ci）赢得好意思国FDA批准，即索托雷塞（sotorasib）和阿达格拉西布（adagasib）。在机制上，这些药物共价衔尾半胱氨酸，最终使KRAS投入非活性状态。
CodeBreaK100 I期查验纳入了129例晚期实体瘤患者（其中59例患NSCLC），筹议了索托雷塞。在该查验中，19例NSCLC患者达到了客不雅缓解（OR）、十足或部分缓解（32%），52例患者（包括缓解和疾病牢固的患者）达到了疾病法例（88.1%）。中位PFS为6.3个月。这些强有劲的数据促使咱们在既往袭取过调养的局部晚期或搬动性KRAS G12C NSCLC患者中开展了一项单臂II期查验。122例患者为搬动性疾病，4例为局部晚期。46例患者客不雅缓解；4例患者十足缓解，42例患者部分缓解，中位合手续技艺为11.1个月。中位PFS为6.8个月，中位OS为12.5个月。分别有25例和1例患者发生3级和4级不良事件。这些扫尾促使FDA加快批准了索托雷塞用于既往袭取过至少1种全身性调养的KRAS G12C NSCLC患者。值得堤防的是，筹议者还发现了依赖于STK11或KEAP1共突变的叮嘱改变。在佩带STK11突变和野生型KEAP1的KRAS G12C NSCLC患者中，患者的缓解率高于其他亚组。诚然这一发现的统计学功效不及，但与在一线调养中使用化疗连合免疫疗法时不雅察到的情况变成了对比。CodeBreaK200 III期查验在既往袭取过调养的KRAS G12C NSCLC患者中，对比程序调养进一步筹议了索托雷塞的疗效。在这项外洋性洞开标签多中心查验中，345例患者被立时代拨袭取索托雷塞或多西他赛程序调养，其中169例袭取了一剂索托雷塞，151例袭取了一剂多西他赛。作家合计，由于是洞开标签筹议，因此多西他赛调养的患者退出筹议的比例较高。与多西他赛组（4.5个月）比较，袭取索托雷塞调养的患者的PFS（5.6个月）有统计学显贵加多，但总生计期并未改善，作家将其归因于多西他赛组退出筹议的患者的预后比队伍中的其他患者差。索托雷塞最常发生与泻肚或转氨炎联系的3级或更严重不良事件，但与多西他赛比较，索托雷塞的不良事件较少（33% vs . 40%）。在往日6个月内袭取免疫调养的患者中，肝毒性的发生率较高，CodeBreaK101查验的另一个筹议部门最近答复了这一情况。此外，患者的症状负荷（包括总体健康气象、体格功能、呼吸勤奋和咳嗽）有统计学显贵改善。
阿达格拉西布仍是在KRYSTAL-1连合查验（I/II期）中进行了筹议。在I期部分阐述安全性后，在一项单臂II期查验的116名先前调养过的KRAS G12C搬动性NSCLC患者中，爰唯侦察bt核工厂发现43%的患者有客不雅临床反应，1名患者有十足反应，47名患者有部分反应，中位合手续技艺为8.5个月。值得堤防的是，调养联系不良事件导致剂量减少或暂时停药的发生率分别为51.7%和61.2%，但这些不良事件是不错耐受的，因为唯独6.9%的患者停药。与其他亚组比较，KEAP1共突变和野生型STK11的患者的反应率较低。阿达格拉西布被加快批准用于既往袭取过至少1种全身性调养的KRAS G12C晚期或搬动性NSCLC患者。
径直KRAS贬抑剂的耐药机制取决于固有耐药或赢得性耐药。固有耐药可能是由于非KRAS驱动的肿瘤发生，值得进一步筹议，以更好地别离有叮嘱者和无叮嘱者。体外驱动明锐细胞在长期透露于径直KRAS贬抑剂，可能赢得继发性KRAS突变或拷贝数扩增以及NRAS、BRAF和其他过度激活上游RTKs的突变，从而产生耐药性。此外，沿着KRAS介导的通路上游（EGFR）和下贱（PI3K、MAPK）的垂直变化驱动耐药性。面前有多项查验正在进一步筹议索托雷塞和阿达格拉西布连合不同阻挠措施（表1）。在体内查验中，SHP2贬抑剂（SHP2i）已被讲明是调养KRASm NSCLC的构成部分，加用SHP2贬抑剂可在体外和体内收复对G12Ci的明锐性。这些扫尾促使筹议者配置了G12Ci连合SHP2i的临床查验。CodeBreaK101 I/II期查验将索托雷塞与SHP2i RMC-4630联用，该查验的数据使之前袭取过一线全身性调养的11例KRAS G12C NSCLC患者队伍达到了3例部分缓解和7例疾病法例。KRAS G12C NSCLC也可通过WNT通路和EMT赢得性耐药。最近的筹议发现，KRASm细胞在体表里均可通过整合素B4赢得对索托雷塞的耐药性。千里默后，整合素B4通过贬抑AKT-mTOR通路促进对索托雷塞的明锐性。作家还发现，在赢得性耐药时，WNT通途经抒发；然则，与其他调养组比较，索托雷塞与卡非佐米（卡非佐米是已知可贬抑整合素B4的卵白酶体贬抑剂）连合调养收复了明锐性，况且在体内具有显贵的生计上风。PI3K介导的和MEK介导的耐药也在索托雷塞耐药细胞的体外查验中得到证实。对G12Ci耐药的肿瘤也自满追随上皮间质改革（EMT）通路的抒发加多。总体而言，KRAS G12C NSCLC的连合调养引起了东说念主们的显贵暖热，方向是延迟驱动缓解者的缓解技艺。CodeBreaK101是一项评估索托雷塞连合不同有策画的I/II期筹议，最近该筹议的一个筹议亚组答复，在30例KRAS G12C晚期NSCLC患者中，索托雷塞、培好意思曲塞和卡铂连合有策画在一线和二线调养等分别赢得了经证实的60%和45%的ORR。29例患者发生了与铂类药物调养一致的不良事件。CodeBreaK101的其他亚组还莫得答复。
表1
KRAS G12C NSCLC对索托雷塞和阿达格拉西布的叮嘱促使筹议者开展进一步筹议，以叙述它们在这一患者东说念主群中的作用，并促使筹议者快速立异，配置其他KRASi。在对137例KRAS G12C晚期肿瘤患者开展的1期临床查验中，Divarasib的机制与索托雷塞和阿达格拉西布相似。在60例NSCLC患者中，53.4%的患者出现了OR，中位PFS为13.1个月，通盘队伍中有19例患者因与调养联系的不良事件而裁汰了剂量，唯独4例患者住手了调养。好多探索divarasib和其他共价贬抑剂的查验面前正在进行中（表2）。
表2
除G12C除外，面前尚无赢得批准的径直KRASm疗法。几种KRAS G12Di正在进行临床查验（表3）。最近，在免疫正常的胰腺癌小鼠模子中筹议KRAS G12Di的MRTX1133的数据标明，MRTX1133具有显贵的活性，并可贬抑肿瘤助长。KRAS G12Di的活性查验包括QTX3034，HRS-4642，RMC-9805，ASP3082和INCB161734。临床大夫针对KRAS G12D突变患者还在探索使用自体T细胞疗法（NCT06218914）、更正T细胞受体（NCT03745326）和靶向KRAS疫苗（NCT05254184）。面前尚无靶向KRAS G12V、KRAS G13和KRAS Q61突变的积极临床查验。
表3
泛RAS贬抑剂
RAS眷属介导细胞周期进展和助长，况且在各式癌症中通常发生突变。因此，筹议者在研发泛RAS贬抑剂方面作念出了浩大力争。诚然仍是制备了多种药物并在临床前进行了检测，但唯唯一种药物在临床查验中进行了筹议。RMC-6236不加区别地贬抑遴荐性GTP衔尾活性状态，包括KRAS G12X和野生型RAS变异体。一项I期查验的初步扫尾标明，在统共14例患者（10例胰腺导管腺癌和4例NSCLC患者）中，抗肿瘤活性具有安全性，36%的患者（包括3例NSCLC患者）达到客不雅缓解，86%的患者（包括沿路4例NSCLC患者）达到疾病法例。药物滴定正在进行中。此外，鉴于细胞是通过继发性KRAS突变赢得对G12C径直贬抑剂的耐药，因此除了用于改善RASm肿瘤调养这一更平凡的布景之外，泛RAS贬抑剂可能也可用于看管耐药。
一种新式的泛KRASi，BI-2493，已在体外自满出对多种KRASm的着力。BI-2493裁汰了核苷酸交换，从而扫尾KRAS投入失活状态。在筹议中，作家及第了来自NSCLC、胰腺癌和结直肠癌的KRASm细胞系，突变亚型包括但不限于G12A/C/D/F/V/S、G13C/D、Q61H等。BI-2493裁汰RTK磷酸化，同期贬抑MEK/ERK通路。它对PI3K/Akt信号传导的影响很小。
SOS1
SOS1是径直衔尾并促进KRAS活性的关节GEF。伏击的是，它也袭取来自MAPK通路激活的负反馈。这两种功能促使筹议者探索连合调养，以减少赢得性耐药。BI-3406是第一个与MEKi配对的SOS1i，在KRASm模子中减少通路的再激活，同期在体外和体内贬抑肿瘤助长。此外，在体外和体内查验中，BI-3406和G12Ci连合调养KRAS G12C NSCLC均具有协同抗肿瘤活性。为了叙述将从SOS1i中获益的东说念主群，BI-3406在体外筹议中证据KRAS突变产生了互异叮嘱，发当今有KRAS G12/G13突变的细胞系中，SOS1i与MEKi有协同作用，但在KRAS Q61或PIK3CA突变的细胞系中无协同作用。
MRTX0902是另一种SOS1i，在体内与阿达格拉西布配对时具有强效抗肿瘤作用，面前正在对晚期KRASm实体瘤患者进行I/II期临床查验（NCT05578092）。临了，最近筹议KRAS G12D NSCLC的数据标明，在体内具有SOS1依赖性。
oumeiseqingSHP2
最近使用MEKi连合SHP2i的体外和体内数据标明，在KRASm细胞系和佩带KRAS G12C、KRAS G12D和KRAS G12V的小鼠模子中，肿瘤助长受到贬抑。SHP2i BBP-398和RMC-4630已被讲明有用。迥殊是，RMC-4630的I期临床查验标明，在5/7名KRAS G12C NSCLC患者中有疾病法例率，3例患者的肿瘤削弱。关联SHP2i的查验正在进行中，包括I期查验以及与KRAS G12Ci和ERKi的连合查验。
EGFR/MEK/PI3K
由于KRAS反馈上游靶点如EGFR，并促进下贱PI3K和MEK通路的激活，临床大夫试图通过靶向这些通路改善KRASm NSCLC的预后。之前的数据标明，除非同期存在EGFR突变，不然EGFR贬抑剂不会影响KRASm NSCLC的疗效；然则，这两个事件似乎是相互捣毁的。此外，尽管当先的体内数据很有出息，但靶向下贱通路似乎不异无效。数据辅导，双重PI3K/MEK通路贬抑可在G12D KRASm NSCLC中产生叮嘱，之后筹议者开展了数项整合PI3K或MEK通路贬抑剂的I/II期查验。迄今为止，尚未有PI3K或MEK贬抑剂被批准用于KRASm NSCLC。G12C共价贬抑剂过火耐药机制带来的新成见再次激励了筹议者探索MEK贬抑剂对KRASm NSCLC是否有用的兴味，因为推断KRASm可通过超活化上游RTKs来克服MEK贬抑，从而裁汰其总体效应。MEK贬抑剂IMM-6-415（NCT06208124）、IK-595（NCT06270082）、IMM-1-104（NCT05585320）正在进行I期查验。
泛RAFi也在筹议中，以扫尾对MEKi的适合性耐药。通过停止RAS激活和RAF，细胞对超激活MEK通路上游驱动因子的反馈回路的促进才气有限。BRAF突变（BRAFm）发生于1~5%的NSCLC，可基于突变影响MEK磷酸化。BRAFm有3类：I类界说为在单体激活的情况下导致激酶活性加多（不变成二聚体）的V600突变，II类界说为导致不依赖RAS的二聚化和信号传导的非V600突变，III类界说为导致激酶活性裁汰。使用泛RAFi exarafenib (埃拉非尼，KIN-2787)进行的一项I/Ib期筹议中，11例患者（18.3%）出现了3级或4级毒性，其中9例为转氨酶升高，况且之前答复34例患者中有6例达到部分缓解，16例达到牢固缓解，其中一半的患者客不雅肿瘤削弱达20%，但这些患者并非齐是NSCLC患者。在一项纳入9例NSCLC患者的I期筹议中，LY3009120在晚期/搬动性非V600 BRAF突变患者中也自满出耐受性。
KRAS G12Ci的出现为KRASm NSCLC患者带来了一系列立异。好多临床查验正在进行中，这些查验将影响KRASm NSCLC调养的畴昔，并有望改善这一难办疾病的患者结局。需要进一步的筹议来细则哪些患者会对这些新药产生叮嘱，哪些患者不会产生叮嘱，最好调养序列，RAS贬抑剂在一线调养中是否有作用，以及连合调养以看管叮嘱者产生耐药。
参考文件：
Harris E泷川雅美快播， Thawani R. Current perspectives of KRAS in non-small cell lung cancer. Curr Probl Cancer. Published online June 15， 2024. doi:10.1016/j.currproblcancer.2024.101106
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